Melescanu a primit aviz pozitiv în Comisiile reunite de Politica Externă și Comisiile pentru românii de pretutindeni cu 29 de voturi pentru și 11 împotrivă. Astfel, Teodor Meleșcanu revine în funcția de Ministru al Afacerilor Externe. "Le mulțumesc celor care au votat pentru. Audierea mea a fost relativ ușoară pentru că în materie de politică externă avem nevoie de o politică națională, o politică susținută de toate forțele Parlamentului care să asigure continuitate și coerență în politica noastră externă!", a spus Teodor Meleșcanu la ieșirea de la audieri.
Din 1966 a fost angajat al Ministerului Afacerilor Externe, ajungând la gradul de ambasador. Înainte de 1989, Meleşcanu a activat în cadrul Misiunii Permanente a României de pe lângă Organizaţia Naţiunilor Unite.
După Revoluţie, Meleşcanu a continuat să activeze în MAE, ajungând secretar de stat, iar apoi ministru de Externe în 1992, în timpul guvernării Nicolae Văcăroiu.
După încheierea acestui mandat, Meleşcanu devine senator al PDSR, însă după un an demisionează şi, în 1997, a fondat partidul ApR (Alianţa pentru România), alături de foşti alţi membri ai PDSR, candidând şi la alegerile prezidenţiale din 2000, însă a obţinut sub 2% din voturi. După această perioadă, ApR fuzionează cu PNL, Meleşcanu primind astfel şi funcţii de conducere în partid.
În acea perioadă, Meleşcanu a fost şi un apropiat al omului de afaceri Dinu Patriciu, pentru care a lucrat în grupul Rompetrol în Consiliul de Administraţie.
Pe listele PNL candidează din nou la Senat în 2004, după o pauză de patru ani. În 2006, când era vicepreşedinte al Senatului, a fost implicat în scandalul nepoatei senatorului PNL Norica Nicolai, care a votat în locul ei în plen. Meleşcanu a fost atunci surprins de camerele de luat vederi escortând-o pe nepoata liberalei la ieşirea din spatele plenului.
În 2007, spre finalul mandatului Guvernului Tăriceanu, Meleşcanu este numit ministru al Apărării, iar la începutul lunii ianuarie devine, pentru o lună, şi ministru interimar al Justiţiei, pe fondul scandalului între Tăriceanu şi preşedintele Traian Băsescu privind numirea Noricăi Nicolai.
În 2008, candidează din nou pentru un mandat de senator, din partea PNL, dar demisionează în 2012, înainte de finalizarea mandatului, după ce preşedintele Traian Băsescu l-a numit şeful Serviciului de Informaţii Externe. Anterior, fusese propus de PNL ca judecător la Curtea Constituţională, însă propunerea nu a trecut de plenul controlat de PDL-PSD.
După doi ani, în 2012, Meleşcanu demisionează din fruntea SIE pentru a reveni în politică, anunţându-şi candidatura la alegerile prezidenţiale din 2014.
După primul tur al alegerilor prezidenţiale, în care a obţinut doar puţin peste 1%, Teodor Meleşcanu anunţă că îl va susţine în al doilea tur pe candidatul PSD, Victor Ponta, care deja îl anunţa pe Meleşcanu într-un post de consilier prezidenţial după 16 noiembrie.
Între cele două tururi, Meleşcanu este propus şi ministru de Externe, în locul lui Titus Corlăţean, care demisionase ca urmare a scandalului provocat de scrutinul din diaspora, în care românii acuzau Guvernul că le-a împiedicat votul. Corlăţean demisionase invocând faptul că nu poate înfiinţa noi secţii de votare între cele două tururi.
Mandatul lui Meleşcanu a durat însă doar 8 zile. În timpul său, Meleşcanu a suplimentat bugetul MAE pentru organizarea alegerilor, însă nici el nu a înfiinţat noi secţii, invocând restrângerile legale. În schimb, a anunţat că va dota secţiile de votare cu pixuri şi formulare pentru "fluidizarea" procesului. În acele zile, Meleşcanu a făcut mai multe afirmaţii care au fost criticate, spunând că, pentru a reuşi să-şi exprime votul, românii din diaspora ar trebui să vină mai devreme la secţie. În privinţa votului din Paris, cel mai controversat, ministrul de Externe le-a recomandat românilor să meargă la o altă secţie de votare, aflată la 385 de kilometri de capitala franceză.
Odată cu demisia, venită la scurt timp după turul al doilea al prezidenţialelor, Meleşcanu a spus că nu are ce să îşi reproşeze, pentru că votaseră de trei ori mai mulţi români decât la primul tur.
După înfrângerea lui Victor Ponta şi plecarea din MAE, Meleşcanu intră în aparatul de lucru al premierului Ponta, pe un post de consilier, în care stă însă doar un an, până în decembrie 2016. A fost eliberat din funcţie de premierul Dacian Cioloş.
În ianuarie 2016, Teodor Meleşcanu îşi reia cariera politică, intrând în ALDE. El a candidat la alegerile parlamentare din decembrie pentru un nou mandat de senator, al patrulea.