O echipă internaţională de cercetători a dezvoltat o strategie inovatoare pentru a bloca activarea genelor care favorizează dezvoltarea tumorilor. Abordarea se bazează pe inhibarea selectivă a unui mecanism epigenetic-cheie implicat în creşterea şi răspândirea cancerului pulmonar, cu rezultate promiţătoare în studii preclinice, potrivit 360medical.ro.
Ooamenii de ştiinţă au raportat dezvoltarea primului inhibitor chimic care vizează în mod specific complexul ATAC, un reglator epigenetic esenţial în activarea genelor implicate în cancerul pulmonar fără celule mici.
Complexul ATAC funcţionează ca un „comutator” celular care porneşte expresia genelor care favorizează multiplicarea celulelor tumorale, iar inhibarea sa selectivă a reprezentat până acum o provocare majoră în dezvoltarea de medicamente.
În celulele umane, ADN-ul este organizat sub formă de cromatină, fiind înfăşurat în jurul unor proteine numite histone. Modificările chimice ale histonelor controlează dacă genele sunt active sau inactive.
Una dintre cele mai importante astfel de modificări este acetilarea histonelor, un semnal asociat cu activarea genelor, catalizat de structuri enzimatice denumite histon-acetiltransferaze.
Complexul ATAC este o astfel de structură şi are un rol central în activarea genelor implicate în creşterea celulară şi replicarea ADN-ului.
În cancerul pulmonar fără celule mici, activitatea ATAC este crescută, ceea ce duce la activarea necontrolată a numeroase gene cu rol oncogen.
Strategiile anterioare au încercat să blocheze componenta GCN5, responsabilă de activitatea enzimatică, comună mai multor structuri similare, dar această abordare risca să afecteze procese celulare normale.
Pentru a evita acest efect, un grup de cercetători de la Universitatea din Hong Kong a ales să vizeze YEATS2, o subunitate specifică exclusiv complexului ATAC.
Folosind o strategie de proiectare bazată pe structura moleculară, echipa a dezvoltat inhibitorul LS-170, care se leagă selectiv de domeniul YEATS2 responsabil de recunoaşterea lizinei acetilate.
Prin această legare, complexul ATAC nu mai se poate fixa pe cromatină, este îndepărtat din regiunile sale ţintă din genom şi scade nivelul local de acetilare a histonelor, ceea ce duce la dezactivarea genelor oncogene în cancerul pulmonar fără celule mici.
În experimente pe linii celulare şi modele animale, tratamentul cu LS-170 a redus semnificativ volumul tumoral şi a inhibat procesul de metastazare.
Autorii, care au depus mai multe cereri internaţionale de brevet pentru această descoperire, notează că gena YEATS2 este prezentă în mod frecvent în copii suplimentare şi în alte tumori solide, precum cele ovariene şi pancreatice, ceea ce sugerează un potenţial terapeutic mai larg al acestei strategii.
Studiul a fost publicat în revista Nature Chemical Biology şi demonstrează pentru prima dată o abordare chimică prin care poate fi analizată şi controlată funcţia unui complex specific de histon-acetiltransferază, scoţând în evidenţă rolul specific al complexului ATAC în susţinerea tiparelor de activare a genelor din celulele canceroase.
Comentează