Un studiu realizat de cercetători din Belgia arată că un defect molecular apărut devreme în axonii neuronilor motori ar putea contribui la debutul şi evoluţia sclerozei laterale amiotrofice (SLA). Descoperirea scoate în evidenţă un mecanism fragil care apare devreme în procesul de neurodegenerare şi indică noi direcţii de cercetare cu potenţial terapeutic, potrivit 360medical.ro.
Neuronii motori au axoni foarte lungi, care fac legătura între sistemul nervos central (SNC) şi muşchi. Pentru a funcţiona corect, aceşti axoni trebuie să îşi producă singuri o parte din proteinele de care au nevoie, direct la nivel local, şi nu pot depinde doar de proteinele fabricate în corpul celular al neuronului.
Pentru a studia acest proces, cercetătorii de la VIB (Flanders Institute for Biotechnology) şi KU Leuven au folosit transcriptomica spaţială, o tehnică ce permite analiza expresiei genelor în regiuni distincte ale celulei. Analizele au fost realizate separat în corpul celular şi în axonii neuronilor motori din creierul şoarecilor adulţi.
Rezultatele au arătat că axonii conţin niveluri surprinzător de ridicate de molecule implicate în sinteza proteinelor.
În modele de SLA cu mutaţii patogene în proteina FUS, care leagă ARN-ul, acest sistem de producere locală a proteinelor a fost profund afectat. Defectul a fost corelat cu pierderea din axoni a formei active a proteinei Eif5a, esenţială pentru procesul de traducere a informaţiei genetice în proteine.
Eif5a devine funcţională doar după o modificare chimică specifică, numită hipusinare - un proces biochimic unic de modificare post-translaţională a proteinelor, prin care un aminoacid specific - lizina - este convertit în hipusină.
Cercetătorii au arătat că acest proces depinde de enzima Dohh. În neuronii cu mutaţii asociate SLA, forma activă a Eif5a lipsea în mod specific din axoni, fiind prezentă în restul neuronului, ceea ce a dus la scăderea sintezei locale de proteine. Atunci când axonii au fost suplimentaţi cu spermidină, o moleculă naturală necesară pentru hipusinare, activitatea Eif5a a fost restabilită. Acest lucru a îmbunătăţit producerea locală de proteine, structura axonilor şi activitatea neuronală.
Autorii subliniază că aceste defecte apar local, în axoni, cu mult înainte de degenerarea vizibilă a neuronilor. Restabilirea sintezei proteice axonale a redus afectarea asociată bolii în mai multe modele de SLA. Efecte similare au fost observate şi în modele de musculiţă de oţet cu forme de SLA legate de proteinele FUS şi TDP-43, sugerând că mecanismul ar putea fi relevant pentru mai multe variante ale bolii.
Studiul, publicat în revista Nature Neuroscience, nu oferă încă o soluţie terapeutică aplicabilă clinic, dar identifică hipusinarea Eif5a ca o ţintă promiţătoare pentru viitoarele cercetări.
De asemenea, studiul arată că analizele spaţiale ale expresiei genelor sunt esenţiale pentru identificarea unor mecanisme timpurii, care apar în compartimente distincte ale neuronilor şi joacă un rol important în bolile neurodegenerative.
Comentează